在細(xì)胞毒性療法的推動下，強(qiáng)效藥品市場銷量正在高速增長。在這類藥品中，只需要微量細(xì)胞毒劑用于生物效應(yīng)，但由于會對操作人員存在潛在的危險(xiǎn)，而且考慮到對環(huán)境的影響和公眾要求信息公開，不適合在標(biāo)準(zhǔn)的活性藥物成分（API）工廠里生產(chǎn)這類藥品。
因此，這類藥品必須在專用設(shè)施中生產(chǎn)，生產(chǎn)這類藥品的設(shè)施從設(shè)計(jì)之初就必須加強(qiáng)防泄漏。
當(dāng)我們接到這類藥物的制藥項(xiàng)目時(shí)，首先必須評估藥物分子的效力、毒性和相對危險(xiǎn)性，以確定生產(chǎn)這種藥的環(huán)境需要達(dá)到什么程度的密封性。根據(jù)來自客戶的毒性數(shù)據(jù)和公司內(nèi)部的評估結(jié)果，我們把藥物分子分為四類（參見第18頁表1），其中，公司內(nèi)部評估使用的是同類已知的分子數(shù)據(jù)庫。
我們根據(jù)性能暴露控制限制來進(jìn)行分類，它把化合物的毒性和效力聯(lián)系起來，而且這個(gè)分類方法明確規(guī)定，必須按照程序準(zhǔn)確地搬運(yùn)這些化合物。這個(gè)系統(tǒng)最早是在上世紀(jì)八十年代末由一些大型制藥公司共同發(fā)起建立，以滿足在開發(fā)項(xiàng)目的要求，這些項(xiàng)目正面臨在首次生產(chǎn)過程中與產(chǎn)品屬性相關(guān)的數(shù)據(jù)不足的問題。
一種化合物只要確定了它所屬的類別，也就決定了它的搬運(yùn)程序；當(dāng)拿到新的化學(xué)化合物而且又不清楚它的屬性，我們只能把它視為三類化合物。一類和二類化合物不需要使用控制能力很強(qiáng)的制造技術(shù)，但是三類和四類化合物比較危險(xiǎn)，必須使用全封閉的技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。
表1：化合物的分類
一類：效力低，劑量水平較高，對健康的急、慢性的影響可逆性最小，有良好的預(yù)警性能，不影響基因，無光敏，吸收速度慢，暴露后不需醫(yī)療干預(yù)。
二類：急、慢性毒性影響中等，對健康的急、慢性影響可逆，光敏性弱，預(yù)警性能中等，吸收速度中等，不影響基因，暴露后可能需要醫(yī)療干預(yù)。
三類：效力較強(qiáng)，急、慢性毒性影響高，對健康的影響有可能不可逆，光敏性中等，預(yù)警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響不確定或者有影響，暴露后需中等到直接的醫(yī)療干預(yù)。
四類：效力強(qiáng)，急、慢性毒性極大，對健康的影響不可逆，光敏性強(qiáng)，預(yù)警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響已知，暴露后需更高程度的醫(yī)療干預(yù)，可能會影響亞種群的敏感性。
SAFC公司在美國擁有兩個(gè)能夠制造高效的活性藥品制造工廠。第一座工廠Tetrionics設(shè)在威斯康辛州的麥迪遜，建于1989年。設(shè)在維羅納附近的第二座工廠規(guī)模更大，目前已開始上線使用。這兩個(gè)工廠都能制造大量的高效化合物。此外，SAFC公司還在密蘇里州的圣路易斯建了一座工廠，麥迪遜工廠生產(chǎn)的高效小分子化合物可以在這里配制，制成生物制劑，SAFC公司在以色列耶路撒冷的工廠可以用發(fā)酵的辦法使這些生物制劑成為高效的活性制劑。
在麥迪遜和維羅納的工廠使用級聯(lián)控制來確保藥物在完全密封的環(huán)境中制造。在制造高效化合物時(shí)，級聯(lián)控制的五個(gè)安全處理級別幫助公司實(shí)行正確的工程設(shè)計(jì)和程序控制。它們分別別是：工藝隔離、密封設(shè)備、設(shè)施設(shè)計(jì)、個(gè)人防護(hù)設(shè)備、個(gè)人程序。
首先，密封的主要方式是工藝隔離。在生產(chǎn)高效的API（HPAPI）時(shí)，使用玻璃制成的封閉系統(tǒng)和反應(yīng)器是關(guān)鍵。所有的粉末在封閉系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)移，如果是規(guī)模生產(chǎn)，在隔離器相連接時(shí)，需使用封閉粉末轉(zhuǎn)移器，例如DDPS粉末轉(zhuǎn)移系統(tǒng)和/或a / b閥門技術(shù)。另外還需更多的就地工程控制，并采用密閉設(shè)備，例如手套箱、稱重防護(hù)罩和快速傳送口，以及排氣通風(fēng)系統(tǒng)和閉路清洗系統(tǒng)。
通過這些手段，我們可以把高效分子保存在反應(yīng)器里，防止它們散逸到工廠的公共區(qū)域。
控制的第三級是設(shè)施的設(shè)計(jì)。在麥迪遜和維羅納的兩個(gè)工廠設(shè)施都設(shè)計(jì)了專用的項(xiàng)目套間。通過房間之間的氣壓差加強(qiáng)對粉末逸出的遏制，并對這些房間進(jìn)行不間斷的監(jiān)測和驗(yàn)證。所有的房間都使用氣閘和前室，只有指定的操作人員被允行進(jìn)入這些空間，在脫衣室和出口前室有噴淋頭?？諝鈫蜗蚬┙o，室內(nèi)的空氣一小時(shí)更換十五到二十五次，并控制空氣的溫度和濕度。在兩個(gè)污染來源點(diǎn)和HVAC系統(tǒng)使用安全更換的過濾器捕獲污染物。預(yù)防性維護(hù)至關(guān)重要，這是謹(jǐn)慎執(zhí)行變更控制的必要程序。
操作人員穿戴合適的個(gè)人防護(hù)設(shè)備，包括Saranex工作服和頭罩、使用動力式呼吸器（PAPR）或空氣供給裝置。重要的是對不同的化學(xué)物質(zhì)選擇手套正確的類型，使用溶劑和試劑時(shí)，如果有必要，應(yīng)當(dāng)穿戴化學(xué)服。在密封失敗的情況中，化學(xué)服可以為操作人員提供安全保護(hù)；如果所有的事情都是符合要求，空氣中不會有高效化合物粉末。
最后，按照非常合理的人員培訓(xùn)計(jì)劃對操作人員進(jìn)行安全培訓(xùn)，加上精心設(shè)計(jì)過的程序，能夠確保操作人員的安全。還需對操作人員進(jìn)行日常健康檢查，在確保操作人員安全的情況下能夠持續(xù)處理效力最強(qiáng)的化合物。
工程設(shè)計(jì)
如果更仔細(xì)地檢查工程設(shè)計(jì)，可以看到，隔離器是第一道安全防線，它使反應(yīng)器中的粉末和溶液保持在反應(yīng)器中。其他的一些制造商認(rèn)為密封系統(tǒng)的安全性已經(jīng)足夠，但是我們認(rèn)為，操作人員穿戴好防護(hù)服作為二次防護(hù)也很重要。
隔離器的負(fù)壓力比實(shí)驗(yàn)室的大，而且隔離器使用可以安全更換的便攜式HEPA 過濾器，空氣通過過濾器吸入設(shè)施的通風(fēng)系統(tǒng)。為了便于引進(jìn)大型項(xiàng)目的設(shè)備，在清洗時(shí)，前面的隔離器可以完全打開，因?yàn)檫@些設(shè)備無法通過邊上正常的抗室(antichamber)。顯然，這要在進(jìn)行兩次操作之間和凈化之后，在沒有危險(xiǎn)的物質(zhì)存在時(shí)進(jìn)行。此外，隔離器配有烘干烤箱，用于去除的殘留揮發(fā)物，但不會將HPAPI暴露在操作環(huán)境中。這些隔離器是按照我們的規(guī)格定制的。
使用PSL公司的a/b閥門技術(shù)把粉末轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。這個(gè)閥門的一半連接反應(yīng)器，另一半連接充電電瓶，隔離器中的電瓶是充滿電的；這個(gè)閥門的兩半保持連接，而且都是打開狀態(tài)，允許在反應(yīng)器的密封殼下添加材料，然后再關(guān)閉、切斷。這樣做可以確保沒有材料留在反應(yīng)器或進(jìn)料器的外表面上。
移動顆粒時(shí)，干燥工藝也十分重要。干燥散裝顆粒時(shí)的通用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是使用滾筒式烘干機(jī)、錐形烘干機(jī)和托盤烘干機(jī)，但是，高效化合物的干燥必須在密封中進(jìn)行。因此，高效化合物使用Nutsche 過濾干燥機(jī)技術(shù)，使材料處于隔離狀態(tài)，在干燥后，把材料從過濾干燥機(jī)和包裝中移出，不會在環(huán)境暴露。
包裝強(qiáng)效粉末也存在問題。我們把PSL閥門和產(chǎn)品的充填包結(jié)合起來使用克服了這些問題，由于使用充填包，我們能夠在斷開隔離器之前封閉袋子。手套箱的內(nèi)部就是卸下材料的空間，從過濾干燥器移出的材料通過漏斗下降到手套箱的底部，進(jìn)入密封包裝袋。
盡管有些現(xiàn)成的設(shè)備可用，但經(jīng)常必須進(jìn)一步定制設(shè)備。例如，Nutsche過濾干燥器要和隔離器結(jié)合使用，因此需要這兩家公司展開合作才能使設(shè)備達(dá)到我們的要求。在設(shè)備方面，制藥行業(yè)現(xiàn)在開始確認(rèn)哪些設(shè)備是制造高效化合物的必要設(shè)備，但是，在大多數(shù)情況中，仍然需要一些設(shè)備公司按我們的設(shè)計(jì)規(guī)范的要求定制設(shè)備，以滿足HP的生產(chǎn)需求。
我們也測試驗(yàn)證密封設(shè)備和清洗方法（項(xiàng)目說明規(guī)定的驗(yàn)證），以確保這些設(shè)備和方法能夠順利執(zhí)行。這包括使用模型化合物，例如萘普羅生鈉或乳糖的替代測試。此外，還要由第三方Safebridge Consultants公司每隔兩年進(jìn)行審計(jì)和認(rèn)證；在這期間，我們會自己進(jìn)行評估。我們致力于高效化合物的制造，盡管沒有正式提出認(rèn)證要求，但是，我們相信，外部組織信任我們的客戶和我們的員工，也相信SAFC是高密封制造和遵守行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)十分重要。
更大規(guī)模的制造
在麥迪遜的設(shè)施中，生產(chǎn)重量的上限大約是五十公斤，這取決于測定的容積和粒子的比重。所有規(guī)模比較大的生產(chǎn)都是在維羅納的新設(shè)施進(jìn)行，最高可以達(dá)到400公斤。在維羅納，我們擁有一座2,000公升的Hastelloy反應(yīng)器，一個(gè)2,000?4,000公升配有耐腐蝕玻璃襯里的反應(yīng)器和一個(gè)4,000?8,000公升的配有耐腐蝕玻璃襯里的可檢視容器。這些設(shè)備和兩個(gè)Hastelloy Nutsche 過濾烘干機(jī)結(jié)合使用，兩個(gè)過濾烘干機(jī)的容量分別是一立方米和二立方米。
兩個(gè)設(shè)施雖然在工程控制上略有不同，但設(shè)計(jì)理念是相同的。但是數(shù)量的差別引起各種新難題。例如，把數(shù)百公斤潛在的有效固體裝入反應(yīng)器的物流保障就變成新的難題。
由于生產(chǎn)重量的上限大約是五十公斤，高效粉末簡單地裝入一個(gè)充填包或瓶子，然后通過一個(gè)a/b閥門把它連接到反應(yīng)器。但是，這已經(jīng)是大量的繁瑣操作；要么充電瓶過于沉重，很難有把握地安全地操作，或者更實(shí)際的問題是，必須對許多比較小的批量添加試劑。然而，有時(shí)候重復(fù)操作的次數(shù)越多，破壞密封的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)就越大。因此，我們在維羅納的設(shè)施中采用了略有不同的顆粒處理工藝設(shè)計(jì)。
解決辦法是設(shè)備使被隔離的鼓進(jìn)行充填。這個(gè)設(shè)施中的隔離器看上去和其他正常的隔離器沒什么兩樣，但是它的后面有一個(gè)連接接口，可以和一個(gè)鼓相連。連接系統(tǒng)在開啟鼓之前放到鼓的上面；然后再把鼓升上去，和隔離器連接。這樣，裝在鼓中的材料可以釋放到隔離器中，而不會有任何材料釋放到操作環(huán)境中。這個(gè)隔離器包含連接到破碎機(jī)的料斗，然后破碎機(jī)把粉末注入De Dietrich公司提供的蠕動粉末處理系統(tǒng)。這種處理方式可以讓顆粒材料移動很長一段距離后安全進(jìn)入反應(yīng)器。同類系統(tǒng)也可以和過濾烘干機(jī)一起使用，把材料送回反應(yīng)器進(jìn)行后續(xù)處理。材料傳送完成后，在進(jìn)行下一道工藝之前清洗系統(tǒng)驗(yàn)證系統(tǒng)的潔凈度。
反應(yīng)完成后，產(chǎn)品從反應(yīng)器傳送到隔離的過濾干燥器，在那里，使用有Dover連續(xù)襯里包裝系統(tǒng)進(jìn)行包裝。包裝材料的底部是密封的，成品通過隔離器進(jìn)行可控充填，然后包裝袋密封，捆緊并切割，準(zhǔn)備開始下一個(gè)鼓的操作。這種操作保證粉末在所有時(shí)間里都是密封的。
我們不只關(guān)心生產(chǎn)領(lǐng)域的密封處理——我們在麥迪遜和維羅納的設(shè)施中的分析質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗(yàn)室也配備隔離器和/或?qū)恿鞣Q量罩，能夠在密封環(huán)境中對小樣本強(qiáng)效化合物進(jìn)行稱量。這個(gè)工作在和實(shí)驗(yàn)室的其他區(qū)域隔離的區(qū)域中進(jìn)行。
認(rèn)證和驗(yàn)證
在像我們這種多功能設(shè)施中，最重要的一點(diǎn)是可以向客戶保證，在這個(gè)設(shè)施中進(jìn)行的工藝都經(jīng)過了嚴(yán)格的清洗，確保在進(jìn)行加工處理時(shí)，上一批次處理的產(chǎn)品不會殘留在設(shè)施中，而影響到下一個(gè)批次的產(chǎn)品。在OP和協(xié)議中規(guī)定的內(nèi)容包括設(shè)備的描述和設(shè)計(jì)、材料的構(gòu)成和產(chǎn)品接觸的材料，產(chǎn)品接觸表面的面積計(jì)算，鑒定設(shè)備上難以清潔的區(qū)域、清洗程序、誰執(zhí)行什么任務(wù)，以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
多用途設(shè)施要能夠制造各種各樣的產(chǎn)品。在執(zhí)行每個(gè)項(xiàng)目時(shí)，檢查設(shè)施是不是恢復(fù)原狀的同時(shí)，清洗方法的驗(yàn)證程序也很關(guān)鍵。必須通過計(jì)算可容忍遺留物的極限值來確定清洗系統(tǒng)清洗要求的范圍；系統(tǒng)的清洗工藝有一系列具體說明，檢測可容忍遺留物的極限值小于10 ppm。
有的系統(tǒng)和設(shè)備不能驗(yàn)證清洗結(jié)果，例如產(chǎn)品接觸工藝軟管，這些系統(tǒng)和設(shè)備的項(xiàng)目/用途是專用的。就像所有的標(biāo)準(zhǔn)cGMP制造設(shè)施，設(shè)備一直被隔離，直到驗(yàn)證它是潔凈的。
建立一個(gè)設(shè)施來制造高效化合物成本昂貴，而且運(yùn)作復(fù)雜。但是，隨著高效的API的數(shù)量日益增多，合同制造商也必須提高制造設(shè)施的容量。試運(yùn)行一次高效API設(shè)施是投資非常高，特別是我們已經(jīng)安裝了大量的自動防止故障設(shè)備，但是我們堅(jiān)信，操作人員和環(huán)境的的安全才是最重要的。